ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ

ГЛАВА 4. ПАТОГЕНЕЗ

 

Реализация механизма обструкции дыхательных путей во сне на уровне глотки происходит следующим образом. Человек засыпает. Происходит постепенное расслабление мышц мягкого неба и стенок глотки. Данные структуры начинают вибрировать при прохождении струи воздуха и создавать звуковой феномен храпа. Дальнейшее углубление сна и снижение мышечного тонуса приводит в определенный момент к полному спадению глотки и развитию острого эпизода удушья.

Зона, в которой наступает нарушение проходимости верхних дыхательных путей во время сна, может находиться на уровне мягкого неба, корня языка или надгортанника, то есть в нижней части носоглотки и ротоглотке (рис.1).

5-1[1]

Рис.1. Локализация обструкции верхних дыхательных путей во время сна.

При этом дыхательные усилия сохраняются и даже усиливаются в ответ на развивающуюся гипоксемию. Острый недостаток кислорода в артериальной крови приводит к стрессовой реакции, сопровождающейся активацией симпатоадреналовой системы и подъемом артериального давления. В конце концов, негативная информация от различных органов и систем вызывает частичное пробуждение мозга (микроактивацию). Мозг, в свою очередь, восстанавливает контроль над глоточной мускулатурой и быстро открывает дыхательные пути. Человек громко всхрапывает, делает несколько глубоких вдохов. В организме восстанавливается нормальное содержание кислорода, мозг успокаивается и засыпает вновь… Цикл повторяется. За ночь может отмечаться до 400-500 остановок дыхания длительностью до минуты и более. В нашей практике максимальная остановка дыхания у пациента составила 3 минуты 10 секунд. При этом сатурация упала ниже 50% и оставалась в этом диапазоне около полутора минут. Интересно отметить, что, по мнению реаниматологов, снижение сатурации ниже 50% в течение 2 минут приводит к смерти коры мозга.

Частые эпизоды удушья и выраженной гипоксемии обуславливают развитие сердечно-сосудистых, метаболических, эндокринных, неврологических и психических нарушений. Схематично патогенез синдрома обструктивного апноэ сна представлен на рис.2. Ниже мы более подробно остановимся на различных аспектах патогенеза синдрома обструктивного апноэ сна.

Рис.2. Патогенез синдрома обструктивного апноэ сна.

patogenes

Артериальная гипертония

 

В настоящее время доказано, что синдром обструктивного апноэ сна является независимым фактором риска артериальной гипертонии [1-4]. У 50% больных синдромом обструктивного апноэ сна отмечается артериальная гипертония [5]. В то же время у 30% пациентов с артериальной гипертонией имеется синдром обструктивного апноэ сна [6,7]. В 7-м отчете Объединенного Национального комитета США по профилактике, диагностике, оценке и лечению повышенного артериального давления (JNC 7) апноэ сна поставлено на первое место среди всех причин вторичных артериальных гипертоний, что говорит о значительной распространенности и клинической значимости артериальной гипертонии, обусловленной синдромом обструктивного апноэ сна [8]. Следует отметить, что данный отчет был опубликован в 2004 году, но большинство отечественных кардиологов до сих пор не учитывает эту информацию в своей практической работе.

У пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна отмечается отсутствие снижения артериального давления в ночное время («non-dipper») или даже его превышение над дневным давлением («night peaker») [9]. Отмечается также повышение артериального давления (преимущественно диастолического) в утренние часы [10]. Интересной особенностью динамики артериального давления у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна является его существенное снижение через 20-30 минут после пробуждения без какого-либо медикаментозного вмешательства. По данным Logan и соавт. [11] у 41 пациента с рефрактерной артериальной гипертонией (артериальное давление выше 140/90 мм рт.ст.), не поддающейся лечению тремя и более препаратами, синдром обструктивного апноэ сна (индекс апноэ/гипопноэ больше 10 в час) был выявлен в 83% случаев. Таким образом, у пациентов с преимущественно ночной и утренней артериальной гипертонией, особенно рефрактерной к лечению, всегда следует предполагать наличие синдрома обструктивного апноэ сна.

Нарушения ритма и проводимости сердца

 

Сердечные аритмии часто отмечаются у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна, причем частота аритмий увеличивается с нарастанием тяжести синдрома обструктивного апноэ сна и степени сопутствующей гипоксемии. В ночное время частота аритмий может достигать 50% [12-14]. Наиболее часто в ночное время выявляются частая желудочковая экстрасистолия, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада второй степени, короткие пробежки желудочковой тахикардии [15-19]. Атриовентрикулярные блокады и остановки синусового узла во сне отмечаются приблизительно у 10% пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна [20]. У больных с ночными брадиаритмиями синдром обструктивного апноэ сна был выявлен в 68% случаев [21]. Было показано, что у пациентов с ранее имплантированным кардиостимулятором по поводу брадиаритмий частота синдрома обструктивного апноэ сна составила 59% [22]. Характерной особенностью сердечных блокад при синдроме обструктивного апноэ сна является их цикличность, обусловленная эпизодами апноэ (рис.3). Наличие сердечных блокад исключительно или преимущественно в ночное время всегда должно настораживать в отношении наличия синдрома обструктивного апноэ сна.

blok

Рис.3. Пациент Ф., 53 года. Тяжелая форма синдрома обструктивного апноэ сна. Фрагмент полисомнограммы (развертка 2 минуты). Остановка синусового узла в конце эпизодов апноэ (собственные данные).

За ночь у пациента было зарегистрировано 36 эпизодов синоатриальной и атриовентрикулярной блокады с остановкой сердца максимально до 11 с. Применение СРАР-терапии полностью устранило блокады. Пациент в течение 5 лет постоянно применяет СРАР-терапию во время ночного сна в домашних условиях. На фоне лечения дважды проводилось контрольное холтеровское мониторирование, которое не выявило сердечных блокад.

Неинвазивная вспомогательная вентиляция легких постоянным положительным давлением (CPAP-терапия) успешно устраняет ночные брадиаритмии, что указывает на синдром обструктивного апноэ сна как причину данных нарушений [20,23,24]. Применение CPAP-терапии у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна и ночными блокадами в значительном проценте случаев позволяет избежать имплантации кардиостимулятора [21].

У пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна отмечается увеличение частоты фибрилляции предсердий. В исследовании более 3500 пациентов было показано, что ожирение и степень ночной десатурации были независимыми предикторами новых случаев фибрилляции предсердий у лиц младше 65 лет [25]. Фибрилляция предсердий после коронарного шунтирования также более часто возникает у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна [26]. Среди пациентов, поступающих для проведения кардиоверсии по поводу фибрилляции предсердий, около 50% имеют синдром обструктивного апноэ сна. Имеются данные о том, что у пациентов с нелеченным синдромом обструктивного апноэ сна риск развития рецидива фибрилляции предсердий после успешной кардиоверсии составляет 82% в течение последующего года. У аналогичных пациентов, проводивших эффективное лечение синдрома обструктивного апноэ сна, риск рецидива был в два раза меньше [27].

Ишемическая болезнь сердца

 

Распространенность нарушений дыхания во сне у пациентов с ишемической болезнью сердца составляет около 30%, что в два раза выше, чем у сравнимых пациентов без ишемической болезни сердца [28-30]. Тяжелая интермиттирующая гипоксемия, ацидоз, повышение и нестабильность артериального давления, симпатическая вазоконстрикция в сочетании со скачками внутригрудного давления и трансмурального давления в сердце могут быть провоцирующими факторами развития ишемии миокарда. У пациентов с тяжелой формой синдрома обструктивного апноэ сна депрессия сегмента ST в ночное время отмечалась приблизительно в 30% случаев [31]. Пробуждение мозга и вентиляционная фаза после апноэ сопровождается выраженной симпатической активностью и резким ускорением частоты сердечных сокращений. В этот момент значительно возрастает потребность миокарда в кислороде, однако оксигенированная кровь достигает миокарда лишь спустя 10-20 секунд после начала вентиляции в зависимости от скорости системного кровотока. Возникает резкий дисбаланс между быстрым увеличением потребности миокарда в кислороде на фоне тахикардии и его доставкой, что способствует развитию преходящей ишемии миокарда непосредственно после эпизода апноэ (рис.4).
ishemia

Рис.4. Пациент П., 49 лет. Тяжелая форма синдрома обструктивного апноэ сна. Развитие депрессии сегмента ST в вентиляционную фазу после длительного (85 с) эпизода апноэ с резким снижением сатурации до 65%. В верхнем окне – канал электрокардиограммы (развертка 30 с на экран). В нижнем окне – дыхательные каналы (развертка 5 мин на экран). Вертикальная черта – синхронизация по времени (собственные данные).

При обследовании больных с исключительно ночной стенокардией синдром обструктивного апноэ сна был выявлен у 9 из 10 пациентов, причем лечение CPAP эффективно устраняло ишемию миокарда [32]. Таким образом, у пациентов с ишемической болезнью сердца целесообразно исключить синдром обструктивного апноэ сна, особенно в случае наличия ночной ишемии, стенокардии и других маркеров заболевания (храп, указания на остановки дыхания во сне, ожирение). Применение СРАР-терапии у пациентов с сочетанием ишемической болезни сердца и синдрома обструктивного апноэ сна может облегчить течение ишемической болезни сердца и улучшить прогноз.

Атеросклероз

 

Обструктивные апноэ приводят к циклическим эпизодам гипоксемии. При длительных остановках дыхания во сне сатурация может падать ниже 60% (визуально человек синеет), что свидетельствует о критической тканевой гипоксемии. В фазу гипервентиляции после апноэ сатурация быстро восстанавливается до 95-99%.

При тяжелых формах синдрома обструктивного апноэ сна циклы гипоксемии и реоксигенации повторяются 40-60 раз в час. Продолжительная симпатическая активность, колебания внутригрудного давления, циклы гипоксемии/реоксигенации, окислительный стресс вызывают эндотелиальную дисфункцию, повреждение сосудистой стенки и, в конечном итоге, способствуют более раннему развитию атеросклероза [33].

Сердечно-сосудистая смертность

 

При 12-летнем наблюдении было отмечено трехкратное увеличение фатальных и 4-5-кратное увеличение нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с нелеченной тяжелой формой синдрома обструктивного апноэ сна. Фактически риск умереть или перенести инфаркт или инсульт составил 50% за 12 лет наблюдения [34]. Характерно, что у пациентов, проводивших постоянную СРАР-терапию по поводу синдрома обструктивного апноэ сна, частота осложнений практически не отличалась от группы пациентов без синдрома обструктивного апноэ сна (рис.5).

osl

osl1

Рис.5. Кумулятивная частота нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых осложнений у здоровых добровольцев, нелеченных пациентов с неосложненным храпом и синдрома обструктивного апноэ сна различных степеней, а также у пациентов с тяжелой формой синдрома обструктивного апноэ сна, леченных СРАР [34].

В Висконсинском когортном исследовании было показано увеличение риска сердечно-сосудистой смертности в 5,2 раза в течение 18 лет наблюдения за нелеченными пациентами с синдромом обструктивного апноэ сна [35]. За период наблюдения умерло 35% пациентов с нелеченной тяжелой формой синдрома обструктивного апноэ сна по сравнению с 7% в группе сравнения без синдрома обструктивного апноэ сна. Еще одна работа показала, что при средней и тяжелой формах синдрома обструктивного апноэ сна риск смерти от любых причин в течение 14 лет наблюдения в 6,24 раза выше (p<0,002) по сравнению с контрольной группой, сравнимой по возрасту, полу, индексу массы тела, среднему артериальному давлению, курению, диагнозу ишемической болезни сердца и сахарного диабета, уровню общего холестерина и липопротеидов высокой плотности [36].

Метаболические, гормональные и эндокринные расстройства

 

Практикующие врачи достаточно хорошо знают такие патологические состояния как метаболический синдром и Пиквикский синдром. Однако, мало кто представляет, что у пациентов с метаболическим синдромом распространенность синдрома обструктивного апноэ сна составляет около 50% [37], а с Пиквикским синдромом – 90% [38]. Дело в том, что в обоих случаях основным компонентом данных синдромов является ожирение, которое само по себе является фактором риска синдрома обструктивного апноэ сна [39,40]. При этом синдром обструктивного апноэ сна играет существенную роль в прогрессировании обоих патологических состояний. Нарастание тяжести синдрома обструктивного апноэ сна обуславливает прогрессирование висцерального ожирения и метаболического синдрома посредством нарушения продукции гормонов в ночное время, таких как кортизол и инсулин [41].

При тяжелой форме синдрома обструктивного апноэ сна также развивается нарушение продукции соматотропного гормона (гормона роста) и тестостерона, пики секреции которых отмечаются в глубоких стадиях сна [42]. При синдроме обструктивного апноэ сна глубокие стадии сна практически отсутствуют, что ведет к недостаточной продукции указанных гормонов [43]. Одной из функций соматотропного гормона у взрослых людей является мобилизация жира из депо и превращение его в энергию или мышечную массу. При недостатке гормона роста все образующиеся излишки ложатся «мертвым грузом», который не может быть востребован [44]. Человек начинает полнеть, причем любые усилия, диетические или медикаментозные, направленные на похудение, оказываются малорезультативными. Более того, жировые отложения на уровне шеи приводят к дальнейшему сужению дыхательных путей и прогрессированию синдрома обструктивного апноэ сна, а это в свою очередь усугубляет недостаток соматотропного гормона. Таким образом, создается порочный круг, разорвать который без специального лечения синдрома обструктивного апноэ сна практически невозможно [43]. Недостаток тестостерона в организме ведет к импотенции и снижению либидо у мужчин [45].

Распространенность синдрома обструктивного апноэ сна у пациентов с сахарным диабетом второго типа достигает 36% [46]. Доказано отрицательное влияние синдрома обструктивного апноэ сна на функцию бета-клеток и чувствительность к инсулину [47]. С учетом этого Международная Федерация диабета опубликовала клинические рекомендации, в которых настоятельно рекомендовала медицинским специалистам, работающим с сахарным диабетом второго типа или синдромом обструктивного апноэ сна, обеспечить клиническую практику, при которой, в случае наличия у пациента одного из заболеваний, обсуждалась бы возможность наличия другого заболевания [48].

Неврологические и когнитивные осложнения

 

Основными нейро-когнитивными осложнениями синдрома обструктивного апноэ сна являются выраженная дневная сонливость, раздражительность, сниженный фон настроения, апатия, снижение памяти и внимания, интеллектуальная деградация [49-52].

Сопутствующие заболевания также влияют на когнитивные функции пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна, например, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение, инсульт [53]. Эти состояния изменяют мозговой кровоток и приводят к повреждению нервной ткани, что усугубляет когнитивные нарушения.

Применение СРАР-терапии приводит к нормализации мозгового и системного кровотока уже после первой ночи лечения [54]. Также уменьшаются и нейро-когнитивные симптомы. Однако, при тяжелых формах и длительном течении синдрома обструктивного апноэ сна резидуальные неврологические симптомы, в частности, сонливость, могут оставаться, несмотря на проводимое лечение [55,56].

Социально-экономические аспекты СОАС

 

Помимо чисто медицинских проблем, синдром обструктивного апноэ сна приводит к значительным отрицательным социально-экономическим последствиям в виде снижения производительности труда, увеличения производственного травматизма и дорожно-транспортных происшествий из-за патологической дневной сонливости [57-59]. До 20% всех дорожно-транспортных происшествий может быть связано с засыпанием за рулем [60]. При дорожно-транспортных происшествиях, обусловленных засыпанием за рулем, наиболее часто отмечаются смертельные исходы и тяжелые травмы. Это объясняется неспособностью водителя предпринять действия по снижению скорости или уклонению от препятствия [61,62].

Наиболее частым расстройством сна, приводящим к дневной сонливости, является синдром обструктивного апноэ сна [63]. У больных синдромом обструктивного апноэ сна частота дорожно-транспортных происшествий в 4-6 раз превышает среднестатистические показатели [64-66]. У пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна риск попасть в дорожно-транспортные происшествия больше, чем у водителей, находящихся в состоянии алкогольного опьянения [67]. Sassani A. и соавт. провели метаанализ научных исследований, посвященных проблеме сонливости при синдроме обструктивного апноэ сна, и пришли к выводу, что синдром обструктивного апноэ сна явился причиной около 800 тысяч дорожно-транспортных происшествий в 2000 году в США. В этих дорожно-транспортных происшествиях погибло 1400 человек, ущерб составил 15,9 миллиарда долларов [68].

Проведенное нами исследование подтвердило увеличение частоты дорожно-транспортных происшествий у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна. Особое беспокойство вызывают группы пациентов с умеренной и тяжелой формами синдрома обструктивного апноэ сна и индексом сонливости >10 по шкале Эпворта. У этих пациентов частота дорожно-транспортных происшествий в анамнезе составила 18,6% и 25,9% соответственно, что значительно превышало частоту дорожно-транспортных происшествий в контрольной группе без нарушений дыхания во сне и без избыточной дневной сонливости (2,5%).

Резкое увеличение риска дорожно-транспортных происшествий у пациентов со средне-тяжелыми формами синдрома обструктивного апноэ сна и избыточной дневной сонливостью ставит вопрос о необходимости выявления и лечения данной категории лиц. Еще большую значимость проблеме придает тот факт, что при своевременной диагностике синдрома обструктивного апноэ сна возможно его эффективное лечение. Проведение CPAP-терапии не только улучшает качество жизни, но и практически устраняет повышенный риск дорожно-транспортных происшествий у пациентов с синдромом обструктивного апноэ сна [69-71]. В ряде стран синдром обструктивного апноэ сна включен в перечень заболеваний, которые могут служить основанием к ограничению выдачи водительских прав. При этом водители, перевозящие людей и опасные грузы, в обязательном порядке проходят полисомнографию с целью исключения нарушений дыхания во сне. К сожалению, в России проблеме связи синдрома обструктивного апноэ сна с дорожно-транспортными происшествиями уделяется крайне мало внимания. Таким образом, необходимо повышать информированность населения об опасности вождения автомобиля пациентами с нелеченным синдромом обструктивного апноэ сна, улучшать взаимодействие медицинской общественности с властными структурами с целью подготовки законодательных и нормативных актов, регламентирующих вопросы выдачи водительских прав пациентам с синдромом обструктивного апноэ сна. Особенно это касается водителей, занимающихся перевозкой людей и опасных грузов. Следует также рассматривать целесообразность включения синдрома обструктивного апноэ сна в перечень заболеваний, которые могут служить основанием к ограничению выдачи водительских прав.

Подытоживая раздел о патогенезе, следует отметить, что синдром обструктивного апноэ сна оказывает существенное и разноплановое отрицательное влияние практически на все органы и системы организма. Более того, наличие синдрома обструктивного апноэ сна ухудшает течение множества других заболеваний и обуславливает развитие «порочных кругов», которые достаточно быстро приводят к развитию серьезных осложнений и увеличению смертности.

Список литературы к главе 4

 

  1. Davies, CWH; Crosby, JH; Mullins, RL; Barbour, C; Davies, RJO; Stradling, JR. Case-control study of 24 hour ambulatory blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea and normal matched control subjects. Thorax, 2000, 55 — pp.736-740.

  2. Lavie, P; Herer, P; Hoffstein, V. Obstructive sleep apnoea syndrome as a risk factor for hypertension: population study. BMJ, 2000, 320 — pp.479–482.

  3. Nieto, FJ; Young, T; Lind, B; Shahar, E; Samet, JM; Redline, S; D’Agostino, RB; Newman, AB; Lebowitz, MD; Pickering, TG. Association of Sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. JAMA, 2000, 283 — pp.1829-1836.

  4. Peppard, PE; Young, T; Palta, M; Skatrud, J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med, 2000, 342 — pp.1378-1384.

  5. Silverberg, DS; Oksenberg, A; Iaina, A. Sleep-related breathing disorders as a major cause of essential hypertension: fact or fiction? Curr Opin Nephrol Hypertens, 1998, 7 — pp.353–357.

  6. Kales, A; Bixler, EO; Cadieux, RJ; Schneck, DW; Shaw, LC 3rd; Locke, TW; Vela-Bueno, A; Soldatos, CR. Sleep apnoea in a hypertensive population. Lancet, 1984, 2 — pp.1005–1008.

  7. Lavie, P; Ben-Yosef, R; Rubin, AE. Prevalence of sleep apnea syndrome among patients with essential hypertension. Am Heart J,1984,108 — pp.373-376.

  8. Chobanian, AV; Bakris, GL; Black, HR; Cushman, WC; Green, LA; Izzo, JL Jr; Jones, DW; Materson, BJ; Oparil, S; Wright, JT Jr; Roccella, EJ. National Heart, Lung, and Blood Institute, Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint NationalCommittee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 2003, 289 — pp.2560 –2572.

  9. Suzuki, M; Guilleminault, C; Otsuka, K; Shiomi, T. Blood pressure «dipping» and «non-dipping» in obstructive sleep apnea syndrome patients. Sleep, 1996, 19 — pp.382–387.

  10. Hoffstein, V; Mateika, J. Evening to morning blood pressure variations in snoring patients with and without obstructive sleep apnea. Chest, 1992, 101 — pp.379-384.

  11. Logan, AG; Perlikowski, SM; Mente, A; Tisler, A; Tkacova, R; Niroumand, M; et al. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension. J Hypertens, 2001, 19 — pp.2271-2277.

  12. Koehler, U; Schafer, H. Is obstructive sleep apnea (OSA) a risk factor for myocardial infarction and cardiac arrhythmias in patients with coronary heart disease (CHD)? Sleep, 1996, 19 — pp. 283–286.

  13. Liston, R; Deegan, PC; McCreery, C; McNicholas, WT. Role of respiratory sleep disorders in the pathogenesis of nocturnal angina and arrhythmias. Postgrad Med J, 1994, 70 — pp.275–280.

  14. Shepard, JW Jr. Hypertension, cardiac arrhythmias, myocardial infarction, and stroke in relation to obstructive sleep apnea. Clin Chest Med, 1992, 13 — pp.437– 458.

  15. Guilleminault, C; Connolly, SJ; Winkle, RA. Cardiac arrhythmia and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnea syndrome. Am J Cardiol, 1983, 52 — pp.490–494.

  16. Hoffstein, V; Mateika, S. Cardiac arrhythmias, snoring, and sleep apnea. Chest, 1994, 106 — pp.466–471.

  17. Miller, WP. Cardiac arrhythmias and conduction disturbances in the sleep apnea syndrome. Prevalence and significance. Am J Med, 1982, 73 — pp.317–321.

  18. Randazo, DN; Winters, SL; Schweitzer, P. Obstructive sleep apneainduced supraventricular tachycardia. J Electrocardiol, 1996, 29 — pp.65– 67.

  19. Tilkian, AG; Guilleminault, C; Schroeder, JS; Lehrman, KL; Simmons, FB; Dement, WC. Sleep-induced apnea syndrome. Prevalence of cardiac arrhythmias and their reversal after tracheostomy. Am J Med, 1977, 63 — pp.348–358.

  20. Zwillich, C; Devlin, T; White, D; Douglas, N; Weil, J; Martin, R. Bradycardia during sleep apnea. Characteristics and mechanism. J Clin Invest, 1982, 69 — pp.1286 –1292.

  21. Курлыкина, Н.В., Певзнер, А.В. ; Литвин, А.Ю.; Галицин, П.В.; Чазова, И.Е.; Соколов, С.Ф. ; Голицын, С.П. Возможности лечения больных с длительными ночными асистолиями и синдром обструктивного апноэ сна созданием постоянного положительного давления воздуха в верхних дыхательных путях. //Кардиология.- 2009.- Т. 49(6).- C. 36-42.

  22. Garrigue, S; Pépin, JL; Defaye, P; et al. High Prevalence of Sleep Apnea Syndrome in Patients With Long-Term Pacing. Circulation, 2007, 115 — pp.1703-1709.

  23. Becker, H; Brandenburg, U; Peter, JH; Von Wichert, P. Reversal of sinus arrest and atrioventricular conduction block in patients with sleep apnea during nasal continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151 — pp.215–218.

  24. Grimm, W; Hoffmann, J; Menz, V; Kohler, U; Heitmann, J; Peter, JH; Maisch, B. Electrophysiologic evaluation of sinus node function and atrioventricular conduction in patients with prolonged ventricular asystole during obstructive sleep apnea. Am J Cardiol, 1996, 77 — pp.1310–1314.

  25. Gami, AS; Hodge, DO; Herges, RM; Olson, ED; Nykodym, J; Kara, T; Somers, VK. Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2007, 49 — pp.565–571.

  26. Mooe, T; Gullsby, S; Rabben, T; Eriksson, P. Sleep-disordered breathing: a novel predictor of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery. Coron Artery Dis, 1996, 7 — pp.475– 478.

  27. Kanagala, R; Murali, NS; Friedman, PA; Ammash, NM; Gersh, BJ; Ballman, KV; Shamsuzzaman, AS; Somers, VK. Obstructive sleep apnea and the recurrence of atrial fibrillation. Circulation, 2003, 107 — pp.2589–2594.

  28. Peker, Y; Kraiczi, H; Hedner, J; Loth, S; Johansson, A; Bende, M. An independent association between obstructive sleep apnoea and coronary artery disease. Eur Respir J, 1999, 14 — pp.179 –184.

  29. Sanner, BM; Konermann, M; Doberauer, C; Weiss, T; Zidek, W. Sleepdisordered breathing in patients referred for angina evaluation–association with left ventricular dysfunction. Clin Cardiol, 2001, 24 — pp.146 –150.

  30. Shafer, H; Koehler, U; Ewig, S; Hosper, E; Tasci, S; Luderitz, B. Obstructive sleep apnea as a risk marker in coronary artery disease. Cardiology, 1999, 92 — pp.79–84.

  31. Hanly, P; Sasson, Z; Zuberi, N; Lunn, K. ST-segment depression during sleep in obstructive sleep apnea. Am J Cardiol, 1993, 71 — pp.1341–1345.

  32. Franklin, KA; Nilsson, JB; Sahlin, C; Naslund, U. Sleep apnoea and nocturnal angina. Lancet, 1996, 345 (8957) — pp.1085-1087.

  33. Grote L; Sommermeyer D. Early atherosclerosis and cardiovascular events. Eur Respir Mon, 2010, 50 — pp.174–188.

  34. Marin, JM, Carrizo, SJ, Vicente, E, Agusti, AG. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet, 2005; 365 — pp.1046-1053.

  35. Young, T; Finn, L; Peppard, PE; Szklo-Coxe, M; Austin, D; et al. Sleep Disordered Breathing and Mortality: Eighteen-Year Follow-up of the Wisconsin Sleep Cohort. Sleep, 2009, 31(8) — pp.1071-1078.

  36. Marshall, NS; Wong, KKH; Liu, PY; Cullen, SRJ; Knuiman, MW; Grunstein, RR. Sleep Apnea as an Independent Risk Factor for All-Cause Mortality: The Busselton Health Study. Sleep, 2008, 31(8) — pp.1079–1085.

  37. Young, T; Palta, M; Dempsey, J; at al. The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med, 1993, 328 — pp.1230-1235.

  38. Mokhlesi, B; et al. Obesity hypoventilation syndrome: prevalence and predictors in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Breath, 2007, 11 — pp. 117–124.

  39. Dealberto, M-J. Factors related to sleep apnea syndrome in sleep clinic patients. Chest, 1994, 105 — pp.1753-1758.

  40. Grunstein, R; Wilcox, I; Yang, TS; Gould, Y; Hedner, J. Snoring and sleep apnoea in men: association with central obesity and hypertension. Int J Obes Relat Metab Disord, 1993, 17 — pp.533-540.

  41. Vgontzas, AN; Papanicolaou, DA; Bixler, EO; Lotsikas,A; Zachman, K; Kales, A; Prolo, P; Ma-Li Wong; Licinio, J; PhiGold, PW; Hermida, RC; Mastorakos, G; Chrousos, GP. Circadian Interleukin-6 Secretion and Quantity and Depth of Sleep. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 84(8) — pp.2603-2607.

  42. Gronfier, C; Luthringer, R; Follenius, MA. A quantitative evaluation of the relationship between growth hormone secretion and delta wave electroencephalographic activity during normal sleep and after enrichment in delta waves. Sleep, 1996, 19 — pp.817-824.

  43. Grunstein, RR; Handelsman, DJ; Lawrence, SJ; Blackwell, C; Caterson, ID; Sullivan, CE. Neuroendocrine dysfunction in sleep apnoea: reversal by continuous positive airways pressure therapy. J Clin Endocrinol Metab, 1989, 68 — pp.352-358.

  44. Rudman, D; Feller, AG; Nagraj, HS; et al. Effects of human growth hormone in men over 60 year. N Engl J Med, 1990, 323 — pp.1-6.

  45. Margel, D; et al. OSA is associated with erectile dysfunction. Urology, 2004, 63 (3) — pp.545-549.

  46. Elmasry, A; Lindberg, E; Berne, C; et al. Sleep-disordered breathing and glucose metabolism in hypertensive men: a population-based study. J Intern Med. 2001, 249 — pp.153–161.

  47. Punjabi, NM; Beamer, BA. Alterations in glucose disposal in sleep-disordered breathing. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179 — pp.235–240.

  48. Shaw, JE; et al. Sleep-disordered breathing and typy 2 diabetes. A report form the International Diabetes Federation Taskforce on Epidemiology and Prevention. Diabetes Res Clin Pract, 2008, 81 — pp.2-12.

  49. Sforza, E; Roche, F; Catherine Thomas-Anterion, C. Cognitive Function and Sleep Related Breathing Disorders in a Healthy Elderly Population: the Synapse Study. Sleep, 2010, 33(4) — pp.515–521.

  50. Beebe, DW; Groesz, L; Wells, C; Nichols, A; McGee, K. The neuropsychological effects of obstructive sleep apnea: a meta-analysis of norm-referenced and case-controlled data. Sleep, 2003, 26(3) — pp.298-307.

  51. Adams, N; Strauss, M; Schluchter, M; Redline, S. Relation of measures of sleep-disordered breathing to neuropsychological functioning. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163 — pp.1626–1631.

  52. Jackson, ML; Howard, ME; Barnes, M. Cognition and daytime functioning in sleep-related breathing disorders. Prog Brain Res, 2011, 190 — pp.53-68.

  53. Kapen, S; Park, A; Goldberg, A; et al. The innocence and severity of obstructive sleep apnea in ischemic cerebrovascular disease. Neurology, 1991, 41 — p. 125.

  54. Diomedi, M; Placidi, F; Cupini, L.M; Bernardi, G; Silvestrini, M. Cerebral hemodynamic changes in sleep apnea syndrome and effect of continuous positive airway pressure treatment. Neurology, 1998, 51(4) — pp.1051-1056.

  55. Decary, A; Rouleau, I; Montplaisir, J. Cognitive deficits associated with sleep apnea syndrome: a proposed neuropsychological test battery. Sleep, 2000, 23 — pp.369–381.

  56. Ferini-Strambi, L; Baietto, C; Di Giola, MR; Castaldi, P; Castronovo, C; Zucconi, M; Cappa, SF. Cognitive dysfunction in patients with obstructive sleep apnea (OSA): partial reversibility after continuous positive airway pressure (CPAP). Brain Res Bull, 2003, 61 — pp.87–92.

  57. George, CF; Smiley, A. Sleep apnea & automobile crashes. Sleep, 1999, 22 — pp.790-795.

  58. Noda, A; Yagi, T; Yokota, M; et al. Daytime sleepiness and automobile accidents in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Psychiatry Clin Neurosci, 1998, 52 — pp.221-222.

  59. Vorona, RD; Ware, JC. Sleep disordered breathing and driving risk. Curr Opin Pulm Med, 2002, 8(6) — pp.506-510.

  60. Philip, P. Sleepiness of occupational drivers. Ind Health, 2005, 43(1) — pp.30-33.

  61. Pack, AI; Pack, AM; Rodgman, E; et al. Characteristics of crashes attributed to the driver having fallen asleep. Accid Anal Prev, 1995, 27(6) — pp.769-775.

  62. Parsons, M. Fits and other causes of loss of consciousness while driving. Quatr J Med, 1986, 58(227) — pp.295-303.

  63. Guilleminault, C; Stoohs, R; Clerk, A; et al. From obstructive sleep apnea syndrome to upper airway resistance syndrome: consistency of daytime sleepiness. Sleep, 1992, 15 — pp.13-16.

  64. Horstmann, S; Hess, CW; Bassetti, C; et al. Sleepiness-related accidents in sleep apnea patients. Sleep, 2000, 23 — pp.383-389.

  65. Teran-Santos, J; Jimenez-Gomez, A; Cordero-Guevara, J. The association between sleep apnea and the risk of traffic accidents. N Engl J Med, 1999, 340(11) — pp.847-851.

  66. Young, T; Blustein, J; Finn, L; Palta, M. Sleep-disordered breathing and motor vehicle accidents in a population-based sample of employed adults. Sleep, 1997, 20(8) — pp.608-613.

  67. George, CF; Boudreau, AC; Smiley, A. Simulated driving performance in patients with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med, 1996, 154 — pp.175-181.

  68. Sassani, A; Findley, LJ; Kryger, M; et al. Reducing motor-vehicle collisions, costs, and fatalities by treating obstructive sleep apnea syndrome. Sleep, 2004, 27(3) — pp.453-458.

  69. Findley L, Smith C, Hooper, J; et al. Treatment with Nasal CPAP Decreases Automobile Accidents in Patients with Sleep Apnea. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161 — pp.857-859.

  70. George, CF. Motor vehicle collisions are reduced when sleep apnoea is treated with nasal CPAP. Thorax, 2001, 56 — pp.508-512.

  71. Krieger, J; Meslier, N; Lebrun, T; et al. Accidents in obstructive sleep apnea patients treated with nasal continuous positive airway pressure: a prospective study. The Working Group ANTADIR, Paris and CRESGE, Lille, France. Association Nationale de Traitement a Domicile des Insuffisants Respiratoires. Сhest, 1997, 112 — pp.1561-1566.