Этиопатогенетические взаимосвязи СОАС и ожирения
Ожирение как фактор риска СОАС
Одним из факторов риска развития СОАС является ожирение [49, 164, 230, 279, 345]. Показатели индекса массы тела и окружности шеи являются достаточно четкими предикторами СОАС [87, 90, 232, 304].
Риск СОАС существенно повышается при окружности шеи у мужчин > 42 см и у женщин > 40см [223]. В литературе, однако, нет единого мнения о том, является ли окружность шеи независимым от ИМТ предиктором СОАС [310].
ИМТ наиболее часто используется в клинической практике в качестве предиктора СОАС. В исследовании Z. Pouliot и соавт. [245] было показано, что при ИМТ <28 кг/м2, показателях шкалы сонливости Epworth <12 и отсутствии указаний на остановки дыхания во сне можно достаточно четко предсказать отсутствие у пациентов выраженных форм СОАС (ИАГ < 20).
У пациентов с ИМТ, превышающим 29 кг/м2, вероятность наличия СОАС в 8-12 раз выше, чем у пациентов без ожирения [89, 125, 255]. По оценкам исследователей приблизительно 24% мужчин и 9% женщин, имеющих избыточную массу тела, страдают расстройствами дыхания во сне. В общей популяции эти цифры составляют около 4% и 1% соответственно [261, 345]. Степень вариабельности ИАГ, которая может быть «объяснена» ожирением, часто превышает 40% [86, 172].
Развитие СОАС на фоне ожирения обусловлено двумя факторами. Первым фактором является сужение просвета глотки. Отмечается обратная зависимость между ожирением и площадью просвета глотки [67, 341]. На изображениях, полученных при магнито-резонансной томографии, отмечается уменьшение просвета глотки за счет жировых отложений в структурах глотки: носоглотке, миндалинах, боковых дужках, небном язычке, языке и латеральных стенках глотки [100, 112, 154, 266, 280]. Сужение просвета глотки увеличивает вероятность ее спадения на уровне от небного язычка до надгортанника при расслаблении глоточной мускулатуры [53, 311].
У пациентов с СОАС отложение жира отмечается преимущественно в области латеральных стенок глотки [154, 209, 219, 287, 281, 288]. Объем жира в латеральных стенках глотки хорошо коррелирует с тяжестью СОАС [288]. Обратная зависимость тоже справедлива, т.е. снижение массы тела приводит к уменьшению отложения жира в латеральных стенках глотки и улучшению состояния пациентов с СОАС [269]. Отложение жира в латеральных стенках глотки приводит не только к сужению дыхательных путей, но и к изменению их формы (рисунок 1). В норме просвет дыхательных путей представляет собой эллипс с длинной поперечной и короткой передне-задней осями. При ожирении форма изменяется на эллипс с короткой поперечной и длинной передне-задней осями [209].
Рисунок 1. Форма просвета дыхательных путей в норме и при ожирении
Предполагается, что изменение длинной оси с поперечной на передне-заднюю функционально значимо [195]. Так как все мышцы, увеличивающие просвет верхних дыхательных путей, крепятся к передней стенке глотки (m. tensor palatini, m. genioglossus и ряд других), их напряжение приводит к смещению передней стенки глотки вперед и увеличению передне-задней оси. Если же просвет дыхательных путей изначально имеет форму вытянутого вперед эллипса (при ожирении), то напряжение мышц, увеличивающих передне-задний размер глотки, может не приводить к должному расширению дыхательных путей [195].
Вторым фактором является внешнее давление на стенки глотки. Состояние просвета глотки определяется трансмуральным давлением на ее стенку, которое представляет собой разницу между внешним и внутрипросветным давлением, а также степенью подвижности самой стенки. Если подвижность стенки и внутрипросветное давление (инспираторное давление) остаются стабильными, то важной детерминантой величины просвета дыхательных путей является внешнее давление на стенку. У пациентов с ожирением внешнее давление увеличивается за счет расположенных вокруг дыхательных путей жировых отложений [180]. Данный механизм увеличения сопротивления верхних дыхательных путей легко воспроизводится у животных путем экспериментального увеличения количества жира на уровне шеи [180]. Соответственно, не удивительно, что окружность шеи существенно больше у пациентов с ожирением и СОАС по сравнению с пациентами с ожирением, но без СОАС [149]. Это объясняет и тот факт, что частота и тяжесть СОАС лучше коррелируют с окружностью шеи, чем с общим ожирением [86, 87, 304]. Таким образом, тип ожирения (центральный или периферический) имеет существенное значение. Ожирение преимущественно верхней части тела может ассоциироваться с более высоким риском СОАС [310]. Связь между центральным ожирением и СОАС также может заключаться в нарушении функции самих мышц верхних дыхательных путей. Было отмечено уменьшение мышечных волокон I и II типов в средней мышце-констрикторе глотки (middle pharyngeal constrictor muscle) у больных с постоянным храпом [295]. Аналогичные изменения мышечных волокон в других скелетных мышцах были отмечены при ожирении [333]. Более того, исследования больных с СОАС перед и после снижения массы тела показали, что изменения прежде всего касались функции, а не структуры мышц глотки. Это поддерживает гипотезу о том, что ожирение приводит не только к механическому сдавлению глотки, но и к нарушению функции мышц верхних дыхательных путей [269].
Таким образом, имеются очевидные доказательства того, что ожирение является значимым фактором риска развития СОАС.
СОАС как фактор риска ожирения
Ожирение является фактором риска СОАС, но и СОАС может способствовать дальнейшему нарастанию массы тела. Так как при СОАС отмечаются значительные нарушения структуры сна, это может повлечь за собой нарушение секреции ряда гормонов, в частности соматотропного гормона (СТГ), который участвует в обмене жира в организме [202, 270]. Прежде чем описать гормональную дисфункцию при СОАС обратимся к работам, которые показали взаимосвязь сна и, в частности, его глубоких стадий (дельта-сна) с продукцией СТГ.
Y. Takahashi и соавт. [318] определили, что концентрации СТГ в плазме крови достигают пика через 90 минут после начала сна у семи из восьми здоровых добровольцев. Высокая концентрация СТГ сохраняется около 1.5-2.5 часов. Пики связаны с дельта-сном (стадии III и IV не-REM-сна). Несколько последующих работ также показали связь пиков СТГ с дельта-сном, преимущественно с его первым циклом [124, 153, 234, 275, 328].
Хотя главный пик концентрации СТГ в плазме отмечается в начальный период ночного сна, было показано, что приблизительно у одной четверти молодых здоровых мужчин пик концентрации СТГ возникает перед наступлением сна [124, 249]. Депривация сна приводит к подавлению секреции СТГ, причем это, вероятно, зависимый от возраста феномен, который возникает в раннем детстве. Связанная со сном продукция СТГ отсутствует до 3-х месячного возраста и снижается в пожилом возрасте [221, 326, 328, 329]. Время секреции СТГ смещается, если отмечается удлинение или укорочение наступления фазы сна, что предполагает тесную связь между эпизодической секрецией СТГ и сном [339]. М. Sadamatsu и соавт. [271] исследовали 24-часовой ритм секреции СТГ, пролактина и тиреотропного гормона у девяти взрослых добровольцев путем серийного забора образцов крови с 30-минутными интервалами. Результаты их исследований позволили предположить два механизма регуляции секреции СТГ: первый – не связанный со сном и имеющий ультрадианный ритм; второй – связанный со сном.
E. Van Cauter и соавт. [327] также выявили четкую взаимосвязь продукции СТГ с началом сна, причем как ночного, так и дневного. При этом депривация сна приводила к существенному снижению секреции СТГ (рисунок 2).
Однако ряд других исследователей также ставят под сомнение четкую связь дельта-сна с секрецией СТГ. Так D.B. Jarrett и соавт. [162] при исследовании дельта-волновой активности (0,2-5 Hz) вместо дельта-сна не выявили достоверной статистической линейной зависимости между дельта-волнами и связанной со сном секрецией СТГ.
Рисунок 2. Сверху вниз: средние 24 часовые профили в плазме крови гормона роста, кортизола, пролактина и тиротропина в группе 8 здоровых добровольцев, исследованные в течение 53-часового периода, который включал 8 часов ночного сна, 28 часов депривации сна и 8 часов дневного сна.
Вертикальные линии обозначают стандартную ошибку среднего значения. Черные полоски обозначают периоды сна. Белые полоски обозначают период ночной депривации. Заштрихованные полоски обозначают период дневного сна. Периоды сна связаны с немедленным изменением секреции СТГ и пролактина. В противоположность этому профили секреции кортизола и тиротропина остаются синхронизированными с циркадным периодом. Адаптировано из [327].
С учетом изложенного выше становится очевидным, что резкое нарушение структуры сна при СОАС и, в частности, исчезновение дельта сна, может вызывать нарушение секреции СТГ. Эти предположения нашли подтверждение в ряде работ, где было показано обратимое снижение секреции СТГ и тестостерона у пациентов с СОАС [125]. У взрослых пациентов с СОАС отмечено увеличение секреции СТГ на фоне CPAP-терапии, сопровождающейся увеличением суммарной длительности медленноволнового сна (рисунок 3) [79, 272].
Рисунок 3. Средние ночные профили СТГ в плазме крови до и на фоне СРАР-терапии. Лечение обусловило существенное увеличение секреции СТГ.
Хотя нельзя исключить, что секреция СТГ и дельта-сон на фоне СОАС нарушаются одновременно, но независимо друг от друга, а лечение одновременно нормализует оба параметра без прямой взаимосвязи между ними. [162].
У детей с выраженными формами СОАС часто наблюдается задержка физического развития. Точный механизм этого явления не известен, но большинство авторов в качестве возможной причины указывают нарушение продукции СТГ. Предполагается, что нарушение структуры сна, задержка СО2 и ацидоз могут снизить физиологическую продукцию СТГ или его действие на органы-мишени [55, 338]. При этом на фоне эффективного лечения СОАС отмечается нормализация секреции СТГ и устранение отставания в развитии [122, 125, 302].
Если у детей дефицит соматотропного гормона приводит к задержке роста, то у взрослых больных с СОАС это обуславливает развитие центрального ожирения, уменьшение мышечной и костной массы [202, 270]. При недостатке СТГ избыточные калории конвертируются в жир, а не в мышечную массу [270]. При этом заместительная терапия СТГ уменьшает количество висцерального жира [202]. Полученные данные позволили предположить, что не только ожирение вызывает СОАС, но и СОАС может быть фактором риска прогрессирования ожирения [189]. Подтверждением этому служит клинический опыт, который показывает, что пациенты с СОАС часто набирают массу тела значительно быстрее после появления симптомов заболевания [305]. Следует, однако, отметить, что помимо гормональных проблем могут быть другие причины, приводящие к дальнейшему набору массы тела: депривация сна снижает силу воли и приверженность диете, а также может усиливать аппетит; сонливость снижает дневную физическую активность, что замедляет обмен веществ.
Таким образом, имеются достаточно веские доказательства того, что СОАС приводит к нарушению секреции СТГ, дефицит которого, в свою очередь, ведет к прогрессированию ожирения, а ожирение утяжеляет СОАС. Создается порочный круг, разорвать который представляется возможным только в случае адекватного лечения как СОАС, так и ожирения.
| 
